[Călcâiul Lui Ahile] A Fost Găsit Pentru Prima Dată într-un Oncogen Invulnerabil

[Călcâiul lui Ahile] a fost găsit pentru prima dată într-un oncogen invulnerabil

Cercetătorii de la Howard Hughes Medical Institute de la Universitatea din California (San Francisco) au reușit pentru prima dată să facă ceea ce oamenii de știință ai lumii nu au reușit să facă în ultimii 30 de ani: să identifice un compus chimic - un inhibitor al oncogenei mutante K-Ras, care este cel mai implicat în procesele maligne la om și are cercurile au o reputație de a fi invulnerabile la farmacoterapie.

Ilustrația arată procesul de legare a unui compus chimic creat de grupul Shokata la un sit de pe suprafața K-Ras /

Cercetătorii de la Howard Hughes Medical Institute (HHMI) de la Universitatea din California (San Francisco) au reușit pentru prima dată să facă ceea ce oamenii de știință ai lumii nu au reușit să facă în ultimii 30 de ani: să identifice un compus chimic - un inhibitor al oncogenei mutante K-Ras, care este cel mai implicat în procesele maligne la om și are o reputație în mediul academic pentru a fi imun la farmacoterapie. Lucrarea a fost publicată pe 20 noiembrie în revista Nature.

Rasele sunt o familie de proteine, așa-numitele GTPaze mici și gene care le codifică. Ras sunt proteine legate de membrană, care transmit semnale între celule și joacă un rol central în reglarea proliferării celulare. Mutațiile au ca rezultat activarea permanentă a Ras, divizarea celulelor necontrolate, creșterea tumorii și metastaze. Mutațiile somatice la una din genele familiei Ras, K-Ras, descoperită acum aproximativ 30 de ani, sunt asociate cu aproximativ 30 la sută din neoplasmele maligne la om, inclusiv 90 la sută din cancerele pancreatice, 40 la sută din cancerele de colon, 20 la sută din cancerele pulmonare cu celule non-mici … Bolile oncologice asociate cu o mutație în gena K-Ras, de regulă, au un curs agresiv și nu răspund bine la terapiile standard.

Până acum, oamenii de știință nu au reușit să găsească călcâiul lui Ahile al proteinei K-Ras mutante, ceea ce ar suprima activitatea acesteia, din cauza imposibilității identificării centrelor de reglare alosterice ale proteinei - siturile de legare ale inhibitorilor. Grupul condus de Kevan M. Shokat a reușit să facă acest lucru din cauza faptului că obiectul studiului a fost o variație mutantă a K-Ras, în care aminoacidul glicină a fost înlocuit cu aminoacidul cisteină în poziția 12 (G12C). Anterior, cercetătorii au încercat să lucreze cu alte versiuni mutante ale K-Ras, fără niciun rezultat. Mutația G12C este cea mai frecventă în K-Ras și este responsabilă pentru șapte procente din cancerele pulmonare.

Pe parcursul a trei ani, echipa Shokat a testat peste 500 de substanțe chimice cu greutate moleculară mică pentru capacitatea lor de a se lega covalent la cisteina liberă în G12CK-Ras. Drept urmare, s-a găsit un potențial inhibitor, care s-a dovedit a se lega de un loc alosteric necunoscut anterior pe suprafața proteinei din regiunea grupului cisteinei.

În același timp, cel mai important aspect al descoperirii, care a durat în total șase ani, a subliniat Shokat, este faptul că molecula găsită blochează doar proteina mutantă și nu a proteinei K-Ras normale, din cauza încălcării mecanismului biochimic inerent al acesteia.

Următoarea etapă a grupului Shokata, așa cum este indicat într-un comunicat de presă de la HHMI, va fi optimizarea compusului chimic pe care l-au identificat pentru a-și testa efectul asupra celulelor canceroase cu mutația G12C. Shokat și colegii săi au fondat deja compania biotehnologică Araxes Pharma, care va colabora cu Janssen Biotech de Johnson & Johnson pentru a pregăti inhibitorul K-Ras pentru utilizare clinică.